par PIERRE ROYER
La survenue d’une insuffisance surrénale dès la période néo-natale est un fait connu depuis longtemps. L’intérêt actuel des pédiatres s’attache
1) à la meilleure qualité des connaissances sur la maturation fonctionnelle des surrénales après la naissance.
2) à la dissociation des insuffisances surrénales du nouveau-né en des affections multiples.
3) aux possibilités thérapeutiques très grandes existant à l’heure présente.
MATURATION ANATOMIQUE ET FONCTIONNELLE
DE LA SURRÉNALE DU NOUVEAU-NÉ
a) Les deux capsules surrénales pèsent ensemble 6 à 8 grammes à la naissance et 4 grammes à trois mois. L’examen histologique y montre un “ cortex foetal “ transitoire représentant 85 % du volume de la glande à la naissance il disparaît dans le courant de la première année de la vie et parfois très rapidement en quelques jours ou semaines. La glomérulée est individualisée dès la naissance ; la fasciculée se développe à partir de la deuxième semaine et la réticulée est le plus souvent définitivement installée dans le troisième mois de la vie.
b) Bien qu’il n’y ait pas de correspondance encore parfaitement établie entre chaque zone histologique et la production des différentes hormones, il y a probablement un rapport entre cette maturation morphologique et la maturation fonctionnelle.
L’étude des fonctions corticosurrénales du nouveau-né à conduit entre 1956 et 1960 à d’importantes acquisitions (17, 20, 21, 23).
La production d’aldostérone étudiée par dosage de l’aldosténurie par jour est très légèrement inférieure à celle de l’adulte: MULLER et GAUTIER ont trouvé des chiffres allant de -0,3 à 2,3 microgrammes pour les premières 48 heures de la vie. Dans les 15 jours suivants, les chiffres sont plus élevés (23). Ce qui est plus caractéristique, c’est qu’un régime privé de chlorure de sodium qui chez l’adulte élève de façon considérable l’aidostéronurie, ne produit pas cette augmentation chez le nouveau-né. On peut donc considérer qu’en situation basale, l’aldostéronurie du nouveau-né est comparable à celle de l’adulte, mais que les mécanismes régulateurs de l’aldostéronurie ne sont pas mûrs à cet âge.
La fonction glucocorticoïde a été étudiée avec détail, dans la période néo-natale par KLEIN (17) et par MIGEON (20, 21).
Chez la mère, le taux des 17-hydroxycorticoïdes est augmenté et s’élève encore davantage au cours de l’accouchement vaginal que dans les césariennes. Dans le sang du cordon, les 17-hydroxycorti- costéroïdes, dosés par la méthode de Samuel Nelson sont 2 à 5 fois moins élevés que dans le sang de la mère, mais peuvent être augmentés par l’injection intraveineuse de cortisol à la mère.
Après la naissance, le taux plasmatique des 17-hydroxycorticos- téroïdes devient bas pour remonter au taux d’adulte vers la fin du premier mois de la vie. Toutefois ce taux bas, ne signifie probablement pas une activité glucocorticoïde faible, en raison de la faible proportion de la partie conjuguée, et du taux infime de la transcortine.
Pendant cette période, l’administration d’A.C.T.H. élève l’excrétion urinaire des corticoïdes du nouveau-né et le taux des 17-hydroxy-corticostéroïdes plasmatiques (J. BERTRAND).
Par ailleurs l’élimination urinaire des métabolites du cortisol est différente chez le nouveau-né de celle de l’adulte. Le nouveau-né est peu capable de conjuguer le cortisol avec l’acide glycuronique et excréte dans les urines peu de tetrahydrocortisone.
Enfin, à la naissance, le taux des 17-cetostéroïdes plasmatiques est plus élevé dans le sang du cordon que chez la mère. Chez le nouveau- né d’un jour, les taux plasmatiques sont au moins égaux à ceux d’un adulte (60 à 80 microgrammes pour 100 ml) et tombent à des taux infimes dès la fin de la première semaine. Pendant 10 à 15 jours, l’excrétion urinaire quotidienne est de 1 à 2,5 mg 24 h. et tombe ensuite à 0,5 mg 24 heures.
On admet ainsi que le placenta est partiellement perméable aux stéroïdes en C 21 de la mère, que la surrénale foetale secrèterait des stéroïdes en C 19, plutôt qu’en C 21 et qu’après la naissance, les premiers disparaissent et les seconds apparaissent progressivement.
Enfin, l’élimination urinaire des dérivés conjugués du cortisol se fait mal, et la surrénale du nouveau-né est d’emblée réactive à l’A.C.T.H. exogène.
SYMPTOMATOLOGIE DE L’HYPOCORTICISME
DU NOUVEAU-NÉ
Les signes cliniques de l’hypocorticisme du nouveau-né sont les désordres gastro-intestinaux et surtout les vomissements ; la déshydratation aiguë ou chronique avec amaigrissement ; les accidents brutaux à type de collapsus ou de coma où dominent suivant les cas l’hyponatrémie, l’hyperkaliémie et l’hypoglycémie. La fatigabilité et l’hypotension artérielle sont bien difficilement perceptibles. La pigmentation cutanée, surtout des mam melons et des organes génitaux, est parfois nette. Au total, c’est le plus souvent devant une déshydratation aiguë, une perte de poids rapide, un collapsus brutal, des vomissement répétés que le pédiatre doit évoquer ce diagnostic. Ces signes peuvent exister dès la naissance ou après un intervalle libre de plusieurs jours ou semaines.
L’étude biologique est fondamentale pour établir le diagnostic.
Les notions de maturation fonctionnelle discutées antérieurement sont nécessaires pour en interpréter les résultats.
L’insuffisance minérale corticoïde s’apprécie :
1) par l’existence d’une hyponatrémie et d’une hyperkaliémie avec conservation de l’élimination urinaire de chlorure de sodium
2) par le taux bas de l’aldostéronurie malgré l’hyponatrémie
3) par l’existence d’une onde T pointue et à base étroite, témoin de l’hyperkaliémie sur l’électrocardiogramme.
4) sur la correction de ces signes par la D.O.C.A. Il convient de retenir les taux bas d’aldostéronurie à la naissance à l’état physiologique, même en état de carence saline; la fréquence d’une hyperkaliémie isolée pendant le premier jour de la vie et la cause d’erreur par sang hémolysé dû aux difficultés de prise de sang chez le nouveau- né ; la concentration faible des urines en CINa pendant les premiers jours de la vie qui atténue le diabète rénal salin de l’insuffisance minéralocorticoïde.
L’insuffisance glucocorticoïde ne peut s’apprécier ni par l’opsiurie en raison de l’immaturité rénale, ni par l’hypoglycémie en raison de la dispersion très grande des concentrations glycémiques chez le nouveau-né. Le dosage des 17-hydroxyCortcostéroïdes du plasma et des urines sont les éléments les plus intéressants à condition de se rappeler les variations physiologiques décrites plus haut.
Le taux normal des 17-cetostéroïdes urinaires, plus élevés pendant quelques jours, est 0,5 mg 24 heures ou moins pendant le reste du premier mois. Il est certain que l’affirmation d’un déséquilibre électrolytique caractéristique peut se faire à partir du 2me-4me jour de la vie, alors que les anomalies de comportement des stéroïdes surrénaux ne sont vraiment interprétables, dans leur défaut, avec sécurité, que vers la fin de la période néo-natale.
L’ensemble des signes cliniques et biologiques se dispose en vérité de façon différente, suivant la cause de l’insuffisance surrénale du nouveau-né.
TYPES ÉTIOLOGIQUES DES HYPOCORTICISMES
DU NOUVEAU-NÉ
La dissociation des états d’hypocorticisme du nouveau-né est en cours. Il est évident qu’il persiste encore beaucoup d’incertitude dans ce domaine, mais on peut en faire l’exposé selon les données actuelles.
A. — LES HYPOCORTICISMES AIGUS.
a) L’hémorragie surrénale du nouveau-né. — Les hémorragies surrénales du nouveau-né sont connues depuis longtemps. Le premier tableau d’ensemble en a été décrit par GORDON et G0LD- ZIEHER en 1932 (10). En raison de la cyanose et de la polypnée le terme de “ pseudopneumonia neonatorum “ a été appliqué à ce syndrome dans certains pays.
LES CAUSES en sont multiples et non toutes reconnues : traumatisme obstétrical grave, anoxie néo-natale, facteurs multiples de la maladie hémorragique du nouveau-né. Bien que le fait soit exceptionnel, la maladie des inclusions cytomégaliques atteint parfois les surrénales et les nécrose (4). Les septicémies, en particulier à méningocoques, peuvent chez le nouveau-né comme chez le nourrisson, réaliser un syndrome de WAT ERHOUS E-FFRI ED ERICHSEN.
Le TABLEAU CLINIQUE réunit dès la naissance ou dans les premiers jours de la vie des anomalies très évidentes. La fièvre, la tachypnée, les vomissements et la diarrhée, le coma et les convulsions, la cyanose et l’algidité composent un ensemble très grave. Assez souvent, on perçoit, dans une ou les deux fosses lombaires, les hématomes surrénaux sous forme de véritables tumeurs. Un hémopérritoine peut être associé.
LA MORT survient le plus souvent rapidement et l’examen anatomopathologique révèle deux volumineuses surrénales de teinte aubergine où dominent suivant le cas l’hémorragie et la nécrose. Le maximum des lésions est médullosurrénal. Parfois une seule surrénale est atteinte.
Toutefois, une ÉVOLUTION PLUS FAVORABLE n’est pas exclue, soit que la destruction soit limitée, soit que l’hémorragie ait été unilatérale. Il est possible qu’il faille rattacher à cette éventualité certains cas d’hypoplasie surrénale sur lesquels nous reviendrons et quelques observations de “ calcifications idiopathiques des surrénales ;“ chez le grand enfant. Nous avons observé personnellement de telles calcifications idiopathiques “ chez deux enfants ayant subi des traumatismes rachidiens certains à la naissance : l’un d’entre eux, après avoir eu une paraplégie néonatale en gardait à six ans une vessie neurologique qui fit faire une urographie et découvrir les calcifications surrénales bilatérales. L’autre avait une cyphoscoliose grave à la naissance qui fut extrêmement traumatisante : à l’âge de 8 mois, la surrénale gauche calcifiée correspondant à la convexité de la scoliose fut biopsiée : la biopsie la montra chargée d’hémosidérine et de calcium.
La possibilité de cas curables montre que le TRAITEMENT de substitution par la noradrénaline, l’hydrocortisone et la D.O.C.A. s’impose en même temps que le traitement du collapsus par la perfusion veineuse d’eau, de sel et de glucose. On installe un cathéter veineux débitant 150 ml par 24 heures d’un soluté à 5% de glucose et à 8 pour mille de chlorure de sodium. On injecte toutes les huit heures dans la veine, rapidement, 12 mg d’hemisuccinate d’hydrocortisone. On injecte par voie musculaire 1 mg kg 24 heures de desoxycorticostérone. On peut ajouter dans le soluté 1 à 2 mg 24 heures de noradrénaline.
Dans les cas relevant d’une cause infectieuse, on ajoute les antibiotiques au traitement précédent. Cependant, récemment le collapsus dans les hémorragies surrénales des septicémies a été attribué au syndrome primaire des endotoxines des germes gram négatifs, plus qu’à l’insuffisance surrénale, et il est apparu que la cortisone était peut-être inutile et la noradrénaline dangereuse.
b) L’hypocorticisme néo-natal secondaire à la corticothé- rapie maternelle pendant la grossesse. — Une seule observation de ce genre a été rapportée récemment par HOTTINGER(12). La mère recevait 25 mg de prednisolone par jour. En 2 mois, la réactivité et les fonctions surrénales Sont redevenues normales chez l’enfant après plusieurs collapsus graves.
B. — LES HYPOCORTICISMES CHRONIQUES A DÉBUT NÉO-NATAL
Le rapport exact des différentes formes de l’hypocorticisme spontané du grand enfant: maladie d’ADDIsoN, syndrome “hypocorticisme-hypoparathyroïdie-moniliase “, insuffisance primitive en corticotrophine, avec les hypocorticismes à début néonatal, ne sont pas encore bien précisés.
Toutefois, certains types d’hypocorticisme du nouveau-né à évolution prolongée sont actuellement assez bien connus : les uns s’accompagnent d’hyperplasie surrénale, les autres non.
A) HYPOCORTICISMES AVEC HYP ERPLASI E SURR NAL E. La coexistence d’un hypocorticisme avec une hyperplasie surrénale suggère une anomalie de l’hormonosynthèse du cortisol. Privée de son freinateur physiologique, l’antéhypophyse élabore un excès d’A.C.T.H., qui entraîne l’hyperplasie des surrénales. Deux types sont actuellement isolés chez le nouveau-né.
a) Hyperpiasie virilisante par anomalie héréditaire de la 21-hydroxylation. — Les formes graves de cette anomalie s’accompagnent d’un syndrome de perte de sel à manifestations néo-natales, et sont connus en général sous le nom de syndrome de Debré-Fibiger.
Nous ne ferons que rappeler brièvement les caractéristiques de cette affection bien connue des pédiatres.
Il s’agit d’une maladie héréditaire récessive non liée au sexe. Le défaut de 21-hydroxylation surrénale aboutit au défaut partiel de cortisol et à la stimulation corticotrophique exagérée avec production excessive de pregnane-triol et d’androgènes surrénaux. Cette dernière, s’installant entre le 3me et 5me mois de la vie intra-utérine, pendant la différenciation urogénitale basse, conduit chez la fille à des degrés variés de pseudohermaphrodisme féminin, avec le plus souvent persistance du sinus urogénital.
Outre, chez la fille, l’intersexualité des organes génitaux externes, l’examen anatomopathologique révèle une hyperplasie cérébriforme des surrénales : elles peuvent peser ensemble de 15 à 25 grammes. L’hyperplasie porte sur le cortex foetal et la réticulo-fasciculée, avec des variantes, alors qu’à l’inverse, la glomérulée est souvent, mais non toujours, atrophique.
Les premiers signes cliniques se manifestent chez le nouveau-né après un intervalle libre de quelques jours à 7 semaines. Les vomissements, la perte de poids, la deshydratation, l’athrepsie et les crises de collapsus et de diarrhée en dessinent le tableau habituel.
En vérité, le diagnostic se pose le plus souvent dans deux circonstances différentes ou il existe une ambiguïté sur l’orientation des organes génitaux externes, comme c’est le cas chez la plupart des filles, et le diagnostic est aisé à évoquer ; ou le sexe paraît précis, qu’il s’agissent de garçons, ou bien de filles non virilisées ou au contraire extrêmement virilisées semblables à des garçons cryptorchides, et le diagnostic est plus difficile. La mise en évidence de l’hyponatrémie, de l’hyperkaliémie et de l’excrétion urinaire exagérée de Cl Na confirment le syndrome de perte de sel et conduisent au traitement immédiat. Ultérieurement, la découverte éventuelle d’un sinus urogénital par urethro-genitographie et surtout l’observation dans les urines du nouvei-né d’un taux de 17-cetostéroïdes supérieur à i mg par 24 heures et de quantités importantes de pregnane-triol permettent d’être affirmatifs.
Le traitement est extrêmement urgent et se fait initialement selon les principes décrits pour les hémorragies surrénales néo-natales, hormis la noradrénaline inutile ici.
Ultérieurement, les doses de cortisone, de D.O.C.A. et de sel sont établies empiriquement d’après l’état de la kaliémie, de la natrémie et de la 17-cetostéroïdurie.
Le pronostic de cette affection s’est considérablement amélioré. En 1955, IVERSEN rapportait 81 morts sur 81 enfants nontraitéset 35 survivants sur 54 enfants traités (13). Depuis 6 ans, nous avons personnellement traité 10 cas de ce type. Tous sont actuellement en vie avec un recul de 4 mois à 6 ans.
Il est très remarquable de noter pour terminer que dans la période néo-natale, ce qui menace gravement la vie de ces enfants est rarement l’hypoglycémie ; dans la très grande majorité des cas, c’est le syndrome de perte de sel. Or la pathogénie de celui-ci est encore mal connu : il existe probablement un hypoaldostéronisme relatif, ces malades n’arrivant pas à élever leur aldostéronurie au delà du taux basal malgré la déplétion de sodium ; mais un autre facteur joue probablement, peut-être un stéroïde excréteur de sodium (S.E.F.) stimulé par l’A.C.T.H. en excès, ce qui expliquerait d’une part les doses considérables de D.O.C.A. nécessaires pour rétablir l’équilibre et d’autre part la perte urinaire de potassium qui accompagne celle de sodium, contrairement à ce qui se passe dans la maladie d’Addison.
b) L’hyperplasie lipoïdique des surrénales. — La maladie avait fait l’objet de quatre publications bien incomplètes lorsque PRADER avec GURTNER, puis avec SIEBENMANN en a rapporté deux observations beaucoup plus précises (25).Récemment, notre ami COUTEL, de Rennes nous a montré la première observation française de ce type.
Les caractéristiques de la maladie qui débute pendant la période néo-natale sont
1) un syndrome de perte de sel avec la même symptomatologie que dans l’hyperplasie virilisante
2) des organes génitaux externes toujours féminins que les gonades soient des testicules ou des ovaires
3) une répartition de la chromatine nucléaire se faisant dans le sens de l’orientation gonadique. Ainsi l’intersexualité ici ne frappe que les garçons dont les organes génitaux externes sont féminins.
L’étude biologique du deuxième cas de PRADER a montré un taux normal des 17-ceto-stéroïdes et des 17-OH-CS n’augmentant pas par injection d’A.C.T.H. L’aldostéronurie est probablement abaissée. Il existe une hyperkaliémie, une hyponatréme et un taux élevé de chlorure de sodium urinaire.
Le pronostic vital est très sombre. Outre l’intersexualité des garçons, l’examen anatomique montre une hyperplasie des surrénales. Histologiquement, l’aspect est tout différent de celui de la forme virilisante. Les surrénales sont envahies de grandes cellules corticales remplies de cristaux lipoïdiques. Les réactions des 17-ceto- stéroïdes y sont négatives.
PRADER estime qu’il s’agit d’un défaut d’hormonosynthèse surrénalienne et testiculaire, avec inaptitude à transformer les stéroïdes delta-5 en stéroïdes delta-4. Cette hypothèse n’a pas été confirmée jusqu’à présent.
B. — LES HYPOPLASIES SURRÉNALES CONGÉNITALES. C’est probablement le chapitre le moins clair des hypocorticismes du nouveau-né.
a) Hypoplasie surrénale des anencéphales. — En 1925, KIY0N0 faisait état de 4 cas d’absence d’hypophyse sur 11 anencépha1 (16). En 1938, ANGEVINE a montré qu’il existait une hypoplasie surrénale, les deux glandes pesant moins d’un gramme chez 20 anencéphales, combinée avec une hypoplasie de l’antéhypophyse (1). L’hypoplasie ou l’absence d’antéhypophyse avec hypoplasie surrénale a été retrouvée depuis dans l’anencéphalie et la cyclopie par de nombreux auteurs. Il s’agit là d’hypoplasie surrénale secondaire à l’absence ou au développement de l’hypophyse antérieure chez des monstres peu viables.
b) Hypoplasie congénitale idiopathique des surrénales. — Il existe une vingtaine d’observations rapportées sous ce titre. Le début des symptômes se fait dans la période néonatale, l’évolution est brève ou prolongée parfois après un an et elle est mortelle. Le tableau est celui d’une insuffisance minéralo-corticoïde et glucocorticoïde mixte ou d’une insuffisance glucocorticoïde pure.
En fait, presque toutes les observations sont assez indigentes sur le plan fonctionnel et comportent plutôt des descriptions anatomiques. Les surrénales sont hypoplasiques, mais plusieurs catégories de faits ont été rapportés sous ce nom.
EN PREMIER LIEU, viennent deux cas de WILLIAMS et ROBINSON où existait une atrophie surrénale bilatérale avec calcifications et dépôts d’hémosidérine : ces cas évoquent une séquelle d’hémorragie surrénale périnatale (31).
EN SECOND LIEU—peuvent être rassemblés des cas d’hypoplasie simple idiopathique avec souvent un cortex foetal persistant anormalement, l’hypophyse étant normale ou hyperplasique (6, 8,11, 19, 30,31). On peut le voir chez deux enfants de la même fratrie (22).
Un cas de ce type, avec une insuffisance exclusivement glucocorticoïde à début néonatal a été rapporté récemment chez 2 frères (29).
EN TROISIÈME LIEU, on retrouve des hypoplasies hypophysaires parfois familiales (24), des ectopies hypophysaires (9) et l’absence congénitale d’hypophyse avec insuffisance glucocorticoïde secondaire. Trois cas d’absence congénitale d’hypophyse ont été rapportés depuis 1956 : l’un s’accompagnait d’une post-hypophyse normale (2), les deux autres d’une absence associée de post-hypophyse. (3, 26).
Il est remarquable que la terminologie appliquée pour désigner ces faits soit morphologique. Or en même temps que des études biologiques mieux conduites précisaient la qualité de l’hypocorticisme, les possibilités de la thérapeutique substitutive par la cortisone et la D.O.C.A. permettait la survie des enfants. A une phase anatomopathologique de la connaissance des hypocorticismes succédait une phase biologique.
C’est à cette période et à ce type d’étude qu’appartiennent les faits que nous devons décrire maintenant.
C. — LES INSUFFISANCES MINÉRALOCORTICOIDES.
Entre 1946 et 1948, JAUDON a isolé une insuffisance minéralocorticoïde transitoire du nourrisson, sur garçons de 6 semaines 3 mois (14, 15). Ces enfants présentaient depuis la naissance des vomissements récurrents, de l’anorexie et de la diarrhée, des accès de deshydratation et de collapsus. La natrémie était abaissée et la kaliémie élevée 3 fois ; les i 7-cetostéroïdes urinaires étaient normaux. L’administration de sel était de peu d’effet, mais la D.O.C.A. était fort efficace. Après quelques semaines ou mois, le traitement a pu être arrêté. Ces observations incomplètement étudiées, avec les moyens de l’époque, ont été ultérieurement très critiquées. C’est probablement de faits de ce genre que sont issus deux groupes de constatations récentes.
a) L’hypoaldostéronisme familial chronique à début néonatal. — Nous avons étudié depuis 2 ans (27) un frère et une soeur présentant depuis la première semaine de la vie, et de façon permanente un hypoaldostéronisme isolé avec des signes digestifs et des accès de deshydratation grave, une kaliémie élevée, une natrémie basse, un syndrome de perte urinaire de chlorure de sodium, une aldostéronurie inférieure à 2 microgrammes par 24 heures en état d’hyponatrémie grave, une 17-cetostéroïdurie normale et des 17- OH-CS normaux dans le plasma et l’urine et s’élevant nettement après A.C.T.H. La maladie est très bien équilibrée par la D.O.C.A. en suspension microcristalline injectée chaque mois à la dose de 25 mg pour un enfant qui a deux ans maintenant et de 12 mg pour l’autre qui a un an. Tout arrêt des injections entraîne la rechute.
b) Le pseudohypoadrenocorticisme. — Bien que ces faits n’aient rien à voir avec un hypocorticisme, qu’ils simulent, il est nécessaire de les rappeler ici pour terminer.
Depuis 1958, trois observations en ont été rapporté par CHEEK et PERRY (5), par DONN EL (7) et par L ELONG, ALAGILLE et leurs collaborateurs (18).
Le début se fait dès les premières semaines de la vie et la symptomatologie clinique et humorale est celle d’un syndrome de perte urinaire de chlorure de sodium. Il n’y a aucun signe de nephropathie associée; les différences avec l’hypoaldostéronisme isolé sont le taux très élevé de l’aldostéronurie à 887 microgrammes par jour dans le cas de DONNEL, 200 à 350 microgrammes par jour dans celui de LELONG et ALAGILLE) et la résistance à la D.O.C.A. L’addition de 4 à 5 grammes de CINa au régime ramène l’électrolytémie et l’état d’hydratation à la normale.
Les trois enfants étaient des garçons et la mère du malade de LELONG avait souffert de troubles analogues pendant les six premiers mois de la vie.
Il semble que vers l’âge de 2 à 3 ans le malade de DONNEL ait pu se passer d’un supplément de sel.
EN CONCLUSION, le problème des hypocorticismes du nouveau-né est loin d’être résolu. Des nouveautés indiscutables sont intervenues dans sa compréhension et sa thérapeutique, qui font que la majorité de ces malades survivent. La nosologie est ainsi en train de muter, passant de données morphologiques à des bases fonctionnelles. Nul doute que des développements prochains viendront nous instruire davantage à cet égard.
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